Время действия 2281 год. Прошло 4 года после того как неизвестный герой спас столичную пустошь от анклава, и напоил всех его обитателей чистой водой. Место действия бывший Лас-Вегасе, который вполне удачно пережил атомную войну, именуемый сейчас Новый Вегас. В игре идёт противостояние четырех сторон, загадочным Мистером Хаусом - правителем Нового Вегаса, Новой Калифорнийской Республикой (НКР), "Легионом Цезаря" и Йес-меном странным секьютроном, цель каждой из сторон, контроль над дамбой Гувера — гидроэлектростанцией на реке Колорадо, которая обеспечивает электричеством весь регион.
В роли главного героя выступает обычный, скромный курьер, в фирме экспресс доставок Мохавский экспресс, который получает задание, доставить платиновую фишку для казино, лично Мистеру Хаусу. Но по дороге в New Vegas попадает в засаду к бандитам и без всякой на то причины получает пулю в лоб. Буквально с того света его вытаскивает робот-секьюротрон Виктор, и относит героя в городок Гудспрингс к доктору Митчеллу. Док оказывается очень хорошим человеком, что в общем-то редкость для такого времени, вылечив героя, доктор дарит ему Pip-Boy, снаряжения и оружие и провожает в путь на пустошь. Первая задача героя узнать, что за сволочи на него напали и оставили умирать. Ну и главная задача узнать зачем платиновая фишка.
