В Prey 2 авторы отказались от главного героя первой части игры — индейца из племени чероки Томми, и заменили его, на совершенно нового персонажа, Киллиана Сэмюэля, воздушного маршала, обеспечивающего безопасность авиаперелётов, при перевозке опасных преступников.
События игры начинаются с того как самолет, который конвоировал Киллиан, врезается в гигантский инопланетный, органический корабль. После катастрофы все выжившие были захвачены инопланетянами.
Данная сцена, является связкой между первой и второй частью игры, так как крушение самолета было показано в самом начале первой игры. В оригинале, Prey, Томми видит за окном падающий самолет с позывными "Seajay Air 6401".
Пока не известно каким образом Киллиан попадает со "Сферы" на планету Exodus, но становится известно, что на планете он единственный человек, будучи без денег становится наемником и охотником за преступниками.
В отличие от первой части, игра будет не линейной с большим открытым миром. У игрока будет свобода действий на подобие Mass effect, система укрытий и паркурные фенечки.
