Игра начинается по происшествию 14 месяцев, после событий рассказанных в первой части игры. Нью-Йорк все так же находится во власти вируса Blacklight, который превращает все живое в жутких мутантов. Алекс Мерсер, герой первой части игры, становится все сильнее и обретает все более ужасающие способности. Теперь он угрожает как выжившим, так и для членов организации Blackwatch, спец подразделения которой пытаются навести порядок в Нью-Йорке.
Сержант армии Соединенных штатов Америки, Джеймс Хеллер, возвращается домой из очередного задания на Ближнем Востоке. Он узнает, что вся его семья погибла во время эпидемии вируса Blacklight. Он жаждет мести и желает скорой гибели Мерсера, так как считает его виновным в смерти семьи. После поступления самоубийственного задания в центре зараженной зоны, Джеймс с радостью вызывается добровольцем. Джеймс находит Мерсера, но не способен, что либо ему противопоставить. Хеллер в ходе операции не погибает, а заражается от Алекса, что даёт ему точно такие же сверхспособности. Далее разворачивается кровавый конфликт между Мерсером и Хеллером, в который оказывается втянут не только город с его обитателями, но и бойцы Blackwatch, а также армия США.
